豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能傳播到人?豬是冠狀病毒混合器嗎?
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- 日期: 2018-04-26
- 來源: 病毒學(xué)界
近日,中國科學(xué)院院士高福研究團(tuán)隊(duì)在Trends in Microbiology發(fā)表了題為Bat-Origin Coronaviruses Expand Their Host Range to Pigs的綜述。針對(duì)蝙蝠來源冠狀病毒通過“宿主跳躍”感染人類并造成嚴(yán)重疾病、尤其是近年來發(fā)現(xiàn)了蝙蝠來源冠狀病毒感染豬、以及從患病仔豬分離新型豬腸道α冠狀病毒(SeACoVs)的報(bào)道,研究團(tuán)隊(duì)分析,蝙蝠來源的冠狀病毒可能“跳躍”物種屏障而感染豬,豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能具有感染人的風(fēng)險(xiǎn)尚需深入驗(yàn)證,豬有可能會(huì)成為冠狀病毒混合器而導(dǎo)致新興冠狀病毒的出現(xiàn)但也尚需深入評(píng)估。
一、冠狀病毒在野生動(dòng)物中的傳播
冠狀病毒通過棘突蛋白(S)受體結(jié)合區(qū)的基因重組和/或突變可以實(shí)現(xiàn)其從野生動(dòng)物到人類的宿主范圍“跳躍”并導(dǎo)致高死亡率的疾病,如嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(SARS)與中東呼吸系統(tǒng)綜合癥(MERS)。雖然SARS-CoV和MERS-CoV均來源于蝙蝠,但并不是直接感染人類,而是通過中間宿主實(shí)現(xiàn)其跨物種傳播。雖然尚未明確但果子貍被認(rèn)為是SARS-CoV感染人的中間宿主,而單峰駱駝已確認(rèn)是MERS-CoV感染人的中間宿主。目前已知的蝙蝠來源的冠狀病毒傳播給人的中間宿主數(shù)量非常有限。與其他許多物種相比,豬與人類和其他動(dòng)物(如貓、狗、馬和水生鳥類)經(jīng)常接觸,理論上更有可能促進(jìn)病毒的跨物種傳播,例如,豬容易感染人和禽流感病毒(IAVs)如甲型H1N1和H3N2,然后重組感染人類,因此認(rèn)為是流感病毒的混合器。然而,直到最近,當(dāng)兩個(gè)獨(dú)立研究小組分別報(bào)告發(fā)現(xiàn)新的豬腸道α冠狀病毒(SeACoVs)有別于已知的豬冠狀病毒時(shí),才發(fā)現(xiàn)豬也對(duì)蝙蝠來源的冠狀病毒敏感:SeACoVs在進(jìn)化上接近蝙蝠冠狀病毒HKU2,提示蝙蝠來源的冠狀病毒可能已經(jīng)“跳躍”物種屏障而感染豬。
二、蝙蝠來源的冠狀病毒感染豬的出現(xiàn)
2017年2月,中國廣東省豬場(chǎng)報(bào)道了大量的仔豬腹瀉疫情,造成10天齡的哺乳仔豬病死率超過35%,但是與目前已知的幾種豬腹瀉相關(guān)病毒卻無陽性反應(yīng)。兩個(gè)獨(dú)立的研究小組在患病仔豬中發(fā)現(xiàn)了新的SeACoV基因組,初步分析表明,該SeACoVs可能來源于蝙蝠冠狀病毒。但是目前尚不清楚SeACoVs是否能在豬中隱性流行?也不清楚這些病毒是來源于跨物種傳播?或是病毒重組?
為了探討SeACoVs的分子起源和進(jìn)化,高福院士研究團(tuán)隊(duì)對(duì)已知的α冠狀病毒和蝙蝠來源冠狀病毒在基因組水平進(jìn)行了系統(tǒng)發(fā)育分析。對(duì)來自MERS-CoV、SARS-CoV和α冠狀病毒的224、312和778個(gè)完整的基因組,使用最大似然法300次重復(fù)對(duì)基因組中的保守區(qū)域的進(jìn)行進(jìn)化樹重建。系統(tǒng)發(fā)育分析表明,與以往的研究一致,SeACoVs與在中國南方菊頭蝠分離的蝙蝠冠狀病毒HKU2關(guān)系密切,SeACoV與人類冠狀病毒229E/NL63具有共同的祖先,SeACoV在進(jìn)化樹上較其他已知的豬α冠狀病毒較遠(yuǎn)表明其不同的起源(圖1A)。
進(jìn)一步對(duì)病毒吸附、宿主細(xì)胞進(jìn)入和“宿主跳躍”的S基因的分析表明,S1亞基中的域0的結(jié)構(gòu)與NL63相似,S1亞基的其余部分與小鼠肝炎冠狀病毒(β-CoV)相似。SeACoV受體結(jié)合區(qū)直接接觸其受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的11個(gè)殘基的發(fā)生了突變或刪除(圖1B),在229E/NL63相同區(qū)域中也發(fā)現(xiàn)了類似在SeACoV的11個(gè)位點(diǎn)中的7種突變(氨基酸的4個(gè)刪除和3個(gè)替代),提示SeACoV和229E/NL63之間的受體結(jié)合機(jī)制相似。因此,作者推論SeACoV可能感染人類,應(yīng)密切監(jiān)測(cè),SeACoV在Vero細(xì)胞中的感染將提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)來支持這種可能性。
Figure1. Phylogenetic Overview of Swine Enteric Alphacoronavirus(SeACoV)
三、豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能傳播到人?
病毒宿主范圍擴(kuò)展的另一個(gè)條件是不同物種宿主之間的物理接觸。該新型SeACoVs在廣東省均有發(fā)現(xiàn),而緊密相關(guān)的蝙蝠冠狀病毒也于廣東或香港分離(圖1A)。在廣東省,豬屠宰場(chǎng)的高密度和蝙蝠種類的廣泛分布(圖2A)促進(jìn)了病毒跨物種傳播的可能性。此外,蝙蝠在中國南部地理分布廣泛,具有廣泛的物種多樣性、獨(dú)特的行為(典型的飛行模式,飲食,棲息和流動(dòng)性)以及與豬和人類的持續(xù)互動(dòng)(圖2A)等特點(diǎn)。
Figure 2. Distribution of Pigs and Bats in China (Map without the Islands in the South China Sea) and Cross-SpeciesTransmission of Bat-Origin Coronaviruses
四、豬是冠狀病毒混合器嗎?
豬是公認(rèn)的甲型流感病毒的中間宿主和混合容器,冠狀病毒在動(dòng)物體內(nèi)也能進(jìn)行重組。鑒于豬與人類和多種野生動(dòng)物的接觸頻繁以及豬肉是非穆斯林城市最常見的肉類之一,評(píng)估豬是否為可導(dǎo)致農(nóng)業(yè)影響和公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)的新興冠狀病毒的混合器是非常重要的。已有報(bào)道表明,豬易感染SARS-CoV和MERS-CoV,此外,豬和人的CD26受體序列比對(duì)顯示94.5%相似性,提示很有可能發(fā)生跨物種傳播。在中國南方地區(qū)的獨(dú)特的氣候、高密度的家養(yǎng)豬和野生豬、蝙蝠的廣泛分布,以及攜帶大量重組新冠狀病毒的蝙蝠,這些都有可能導(dǎo)致未來更多新的冠狀病毒的出現(xiàn)。
五、結(jié)語
從患病仔豬分離SeACoV拓展了我們對(duì)蝙蝠來源冠狀病毒宿主范圍及其對(duì)公共健康威脅的認(rèn)識(shí)。盡管在冠狀病毒的跨物種傳播特征方面取得了一定進(jìn)展,但有幾個(gè)領(lǐng)域仍需強(qiáng)調(diào),包括:(i)豬體內(nèi)是否還有其他未知冠狀病毒流行?(ii)豬是否為冠狀病毒的混合器?(iii)SeACoV是否感染人類及引致嚴(yán)重疾。浚╥v)是否應(yīng)發(fā)展 SeACoV疫苗,以控制這種病毒在豬體內(nèi)的傳播。應(yīng)該對(duì)這些新的冠狀病毒進(jìn)行深入的流行病學(xué)調(diào)查和綜合分析,以回答這些亟待解決的問題。
延伸閱讀
冠狀病毒為具有包膜的單股正鏈RNA病毒,在系統(tǒng)分類上屬冠狀病毒科冠狀病毒屬,可感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類等脊椎動(dòng)物,并引發(fā)胃腸道、呼吸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。豬冠狀病毒可引起仔豬腹瀉疫情。
目前共發(fā)現(xiàn)了五種豬冠狀病毒,包括:豬流行性腹瀉病毒(PEDV)、傳染性胃腸炎病毒(TGEV)、豬血凝性腦脊髓炎病毒(PHEV)、丁型冠狀病毒(PDCoV)和豬腸道α冠狀病毒(SeACoV),其中,SeACoV是迄今所發(fā)現(xiàn)的第五種豬冠狀病毒,可引發(fā)新生仔豬腹瀉疫情并導(dǎo)致死亡。我國學(xué)者2017年先后在國際期刊上發(fā)文,對(duì)新的豬腸道α冠狀病毒進(jìn)行了系列研究,其中具有代表性的研究包括:中山大學(xué)曹永長教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種新的冠狀病毒引起仔豬腹瀉(2017,EID)、黃耀偉課題組從新生仔豬腹瀉樣本中分離并發(fā)現(xiàn)一種新型豬腸道冠狀病毒(第五種豬冠狀病毒)(2017,Vet.Mic)以及最近報(bào)道的蝙蝠來源的HKU2相關(guān)冠狀病毒引起致死性豬急性腹瀉綜合癥(2018,Nature)。這一系列的關(guān)于豬感染新型冠狀病毒并導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的報(bào)道引起了各界的廣泛關(guān)注。
推測(cè)高福院士團(tuán)隊(duì)撰文之際,僅有前兩項(xiàng)研究見刊,2018年的nature文章見刊后更是引發(fā)全球?qū)W者的關(guān)注。不論是綜述還是研究論文,我們都能看到中國學(xué)者的嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致和大膽推論,細(xì)細(xì)品味幾篇文章,想必一定收獲多多。
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