近日，中國科學(xué)院院士高福研究團(tuán)隊(duì)在Trends in Microbiology發(fā)表了題為Bat-Origin Coronaviruses Expand Their Host Range to Pigs的綜述。針對(duì)蝙蝠來源冠狀病毒通過“宿主跳躍”感染人類并造成嚴(yán)重疾病、尤其是近年來發(fā)現(xiàn)了蝙蝠來源冠狀病毒感染豬、以及從患病仔豬分離新型豬腸道α冠狀病毒（SeACoVs）的報(bào)道，研究團(tuán)隊(duì)分析，蝙蝠來源的冠狀病毒可能“跳躍”物種屏障而感染豬，豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能具有感染人的風(fēng)險(xiǎn)尚需深入驗(yàn)證，豬有可能會(huì)成為冠狀病毒混合器而導(dǎo)致新興冠狀病毒的出現(xiàn)但也尚需深入評(píng)估。

一、冠狀病毒在野生動(dòng)物中的傳播

冠狀病毒通過棘突蛋白（S）受體結(jié)合區(qū)的基因重組和/或突變可以實(shí)現(xiàn)其從野生動(dòng)物到人類的宿主范圍“跳躍”并導(dǎo)致高死亡率的疾病，如嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）與中東呼吸系統(tǒng)綜合癥（MERS）。雖然SARS-CoV和MERS-CoV均來源于蝙蝠，但并不是直接感染人類，而是通過中間宿主實(shí)現(xiàn)其跨物種傳播。雖然尚未明確但果子貍被認(rèn)為是SARS-CoV感染人的中間宿主，而單峰駱駝已確認(rèn)是MERS-CoV感染人的中間宿主。目前已知的蝙蝠來源的冠狀病毒傳播給人的中間宿主數(shù)量非常有限。與其他許多物種相比，豬與人類和其他動(dòng)物（如貓、狗、馬和水生鳥類）經(jīng)常接觸，理論上更有可能促進(jìn)病毒的跨物種傳播，例如，豬容易感染人和禽流感病毒（IAVs）如甲型H1N1和H3N2，然后重組感染人類，因此認(rèn)為是流感病毒的混合器。然而，直到最近，當(dāng)兩個(gè)獨(dú)立研究小組分別報(bào)告發(fā)現(xiàn)新的豬腸道α冠狀病毒（SeACoVs）有別于已知的豬冠狀病毒時(shí)，才發(fā)現(xiàn)豬也對(duì)蝙蝠來源的冠狀病毒敏感：SeACoVs在進(jìn)化上接近蝙蝠冠狀病毒HKU2，提示蝙蝠來源的冠狀病毒可能已經(jīng)“跳躍”物種屏障而感染豬。

二、蝙蝠來源的冠狀病毒感染豬的出現(xiàn)

2017年2月，中國廣東省豬場(chǎng)報(bào)道了大量的仔豬腹瀉疫情，造成10天齡的哺乳仔豬病死率超過35%，但是與目前已知的幾種豬腹瀉相關(guān)病毒卻無陽性反應(yīng)。兩個(gè)獨(dú)立的研究小組在患病仔豬中發(fā)現(xiàn)了新的SeACoV基因組，初步分析表明，該SeACoVs可能來源于蝙蝠冠狀病毒。但是目前尚不清楚SeACoVs是否能在豬中隱性流行？也不清楚這些病毒是來源于跨物種傳播？或是病毒重組？

為了探討SeACoVs的分子起源和進(jìn)化，高福院士研究團(tuán)隊(duì)對(duì)已知的α冠狀病毒和蝙蝠來源冠狀病毒在基因組水平進(jìn)行了系統(tǒng)發(fā)育分析。對(duì)來自MERS-CoV、SARS-CoV和α冠狀病毒的224、312和778個(gè)完整的基因組，使用最大似然法300次重復(fù)對(duì)基因組中的保守區(qū)域的進(jìn)行進(jìn)化樹重建。系統(tǒng)發(fā)育分析表明，與以往的研究一致，SeACoVs與在中國南方菊頭蝠分離的蝙蝠冠狀病毒HKU2關(guān)系密切，SeACoV與人類冠狀病毒229E/NL63具有共同的祖先，SeACoV在進(jìn)化樹上較其他已知的豬α冠狀病毒較遠(yuǎn)表明其不同的起源（圖1A）。

進(jìn)一步對(duì)病毒吸附、宿主細(xì)胞進(jìn)入和“宿主跳躍”的S基因的分析表明，S1亞基中的域0的結(jié)構(gòu)與NL63相似，S1亞基的其余部分與小鼠肝炎冠狀病毒（β-CoV）相似。SeACoV受體結(jié)合區(qū)直接接觸其受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的11個(gè)殘基的發(fā)生了突變或刪除（圖1B），在229E/NL63相同區(qū)域中也發(fā)現(xiàn)了類似在SeACoV的11個(gè)位點(diǎn)中的7種突變（氨基酸的4個(gè)刪除和3個(gè)替代），提示SeACoV和229E/NL63之間的受體結(jié)合機(jī)制相似。因此，作者推論SeACoV可能感染人類，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，SeACoV在Vero細(xì)胞中的感染將提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)來支持這種可能性。

Figure1. Phylogenetic Overview of Swine Enteric Alphacoronavirus（SeACoV）

三、豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能傳播到人？

病毒宿主范圍擴(kuò)展的另一個(gè)條件是不同物種宿主之間的物理接觸。該新型SeACoVs在廣東省均有發(fā)現(xiàn)，而緊密相關(guān)的蝙蝠冠狀病毒也于廣東或香港分離（圖1A）。在廣東省，豬屠宰場(chǎng)的高密度和蝙蝠種類的廣泛分布（圖2A）促進(jìn)了病毒跨物種傳播的可能性。此外，蝙蝠在中國南部地理分布廣泛，具有廣泛的物種多樣性、獨(dú)特的行為（典型的飛行模式，飲食，棲息和流動(dòng)性）以及與豬和人類的持續(xù)互動(dòng)（圖2A）等特點(diǎn)。

Figure 2. Distribution of Pigs and Bats in China （Map without the Islands in the South China Sea） and Cross-SpeciesTransmission of Bat-Origin Coronaviruses

四、豬是冠狀病毒混合器嗎？

豬是公認(rèn)的甲型流感病毒的中間宿主和混合容器，冠狀病毒在動(dòng)物體內(nèi)也能進(jìn)行重組。鑒于豬與人類和多種野生動(dòng)物的接觸頻繁以及豬肉是非穆斯林城市最常見的肉類之一，評(píng)估豬是否為可導(dǎo)致農(nóng)業(yè)影響和公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)的新興冠狀病毒的混合器是非常重要的。已有報(bào)道表明，豬易感染SARS-CoV和MERS-CoV，此外，豬和人的CD26受體序列比對(duì)顯示94.5%相似性，提示很有可能發(fā)生跨物種傳播。在中國南方地區(qū)的獨(dú)特的氣候、高密度的家養(yǎng)豬和野生豬、蝙蝠的廣泛分布，以及攜帶大量重組新冠狀病毒的蝙蝠，這些都有可能導(dǎo)致未來更多新的冠狀病毒的出現(xiàn)。

五、結(jié)語

從患病仔豬分離SeACoV拓展了我們對(duì)蝙蝠來源冠狀病毒宿主范圍及其對(duì)公共健康威脅的認(rèn)識(shí)。盡管在冠狀病毒的跨物種傳播特征方面取得了一定進(jìn)展，但有幾個(gè)領(lǐng)域仍需強(qiáng)調(diào)，包括：（i）豬體內(nèi)是否還有其他未知冠狀病毒流行？（ii）豬是否為冠狀病毒的混合器？（iii）SeACoV是否感染人類及引致嚴(yán)重疾�。浚╥v）是否應(yīng)發(fā)展 SeACoV疫苗，以控制這種病毒在豬體內(nèi)的傳播。應(yīng)該對(duì)這些新的冠狀病毒進(jìn)行深入的流行病學(xué)調(diào)查和綜合分析，以回答這些亟待解決的問題。

 

延伸閱讀

冠狀病毒為具有包膜的單股正鏈RNA病毒，在系統(tǒng)分類上屬冠狀病毒科冠狀病毒屬，可感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類等脊椎動(dòng)物，并引發(fā)胃腸道、呼吸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。豬冠狀病毒可引起仔豬腹瀉疫情。

目前共發(fā)現(xiàn)了五種豬冠狀病毒，包括：豬流行性腹瀉病毒（PEDV）、傳染性胃腸炎病毒（TGEV）、豬血凝性腦脊髓炎病毒（PHEV）、丁型冠狀病毒（PDCoV）和豬腸道α冠狀病毒（SeACoV），其中，SeACoV是迄今所發(fā)現(xiàn)的第五種豬冠狀病毒，可引發(fā)新生仔豬腹瀉疫情并導(dǎo)致死亡。我國學(xué)者2017年先后在國際期刊上發(fā)文，對(duì)新的豬腸道α冠狀病毒進(jìn)行了系列研究，其中具有代表性的研究包括：中山大學(xué)曹永長教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種新的冠狀病毒引起仔豬腹瀉（2017，EID）、黃耀偉課題組從新生仔豬腹瀉樣本中分離并發(fā)現(xiàn)一種新型豬腸道冠狀病毒（第五種豬冠狀病毒）（2017，Vet.Mic）以及最近報(bào)道的蝙蝠來源的HKU2相關(guān)冠狀病毒引起致死性豬急性腹瀉綜合癥（2018，Nature）。這一系列的關(guān)于豬感染新型冠狀病毒并導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的報(bào)道引起了各界的廣泛關(guān)注。

推測(cè)高福院士團(tuán)隊(duì)撰文之際，僅有前兩項(xiàng)研究見刊，2018年的nature文章見刊后更是引發(fā)全球?qū)W者的關(guān)注。不論是綜述還是研究論文，我們都能看到中國學(xué)者的嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致和大膽推論，細(xì)細(xì)品味幾篇文章，想必一定收獲多多。