皰疹病毒膜融合需要多個病毒蛋白與多個細(xì)胞表面受體參與，相互協(xié)調(diào)才能完成，整個過程極其復(fù)雜。病毒表面糖蛋白D (gD)與宿主細(xì)胞受體的識別是α-皰疹病毒感染初期的必不可少的步驟。在迄今已鑒定的gD受體中，細(xì)胞黏附分子nectin-1參與了多種α-皰疹病毒入侵宿主細(xì)胞的過程，被認(rèn)為是最有效的gD受體。因此，gD識別nectin-1的分子機(jī)制成為α-皰疹病毒研究領(lǐng)域的一個重要科學(xué)問題。

中國科學(xué)院微生物研究所高福團(tuán)隊與嚴(yán)景華課題組在前期研究中已經(jīng)解析了I和II型單純皰疹病毒（HSV）gD與其受體nectin-1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)HSV gD蛋白結(jié)合于nectin-1分子二聚化的接觸面上。這一結(jié)合模式破壞了nectin-1自身的二聚化，進(jìn)而削弱了細(xì)胞粘附，有利于病毒入侵（Nature Communications 2011；Journal of Virology 2014）。同時還闡明了HSV病毒另一關(guān)鍵糖蛋白gB與受體PILRa相互作用機(jī)制（PNAS 2014）。

豬偽狂犬病病毒（Pseudorabies virus， PRV）與HSV同屬 α 皰疹病毒。HSV 是Simplexvirus 屬成員，而PRV是Varicellovirus 病毒屬成員。有研究表明PRV同樣可以利用nectin-1作為受體，然而其分子機(jī)制不清楚。另外，PRV感染宿主是豬，那么它能否結(jié)合HSV的受體，如人源nectin-1、HVEM等，進(jìn)而存在感染人的風(fēng)險呢？

團(tuán)隊系統(tǒng)地研究了PRV gD與nectin-1的相互作用，證明了PRV可以感染人源和豬源nectin-1過表達(dá)的細(xì)胞，并且PRV gD對兩種來源的nectin-1親和力基本相同，這警示人們要防范PRV感染人的風(fēng)險。研究進(jìn)一步解析了PRV gD胞外域及其與nectin-1復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示PRV gD的空間結(jié)構(gòu)與HSV非常相似，盡管其序列同源性只有22%，與HSV gD結(jié)構(gòu)不同的是，PRV gD N-末端的loop區(qū)比較短，而這個區(qū)域正好是HSV gD結(jié)合另一個受體HVEM的位置，這也就解釋了為什么PRV不能用HVEM做受體的機(jī)制。復(fù)合體結(jié)構(gòu)表明PRV gD以與HSV相同的模式結(jié)合nectin-1，然而，在PRV gD與nectin-1結(jié)合界面處有多個獨有的特征，這些特征促使PRV配體利用不同于HSV gD的氨基酸殘基與nectin-1相互作用。該項研究不僅揭示了PRV gD與nectin-1的相互作用分子機(jī)制，而且豐富了人們對α-皰疹病毒亞科的受體結(jié)合模式的理解，也會為開發(fā)抑制偽狂犬病毒融合的小分子藥物奠定理論基礎(chǔ)。

該研究成果近期發(fā)表在PLOS Pathogens雜志上。中科院微生物所和廣西大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生李安、四川大學(xué)教授逯光文為共享第一作者，微生物所高福、嚴(yán)景華和廣西大學(xué)教授羅廷榮為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目和多項國家自然科學(xué)基金項目的資助。

來源：中國病毒學(xué)論壇